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经验尚浅的临床小白们，有没有过在查房过程中被灵魂拷问过：“普通肝素和低分子肝素之间有哪些区别？”“低分子肝素之间有什么差异？” 好像隐约知道那么一丢丢但又答不上来的尴尬经历？

小朋友，你是否有很多问号？？？

抗凝临床药师将带你从6个方面来理清楚“普肝”和“低肝”之间那些剪不断理还乱的关系。

作者：陈紫桐 李佳

来源：双鸭山科研小黑屋

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分子量大小的区别

普通肝素，是从猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖。是一种混合物，分子量范围为 3000～30000KD。

低分子肝素，是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片断。也是一种混合物，分子量范围为3000～5000KD。

总的来说，低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，简称LMWH）是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较小的肝素的总称。所以低分子肝素其实是属于一类药物的统称，包括了我们常说的“依诺肝素钠（克赛-进口）”、“那屈肝素钙（速碧林-进口）”、“达肝素钠（法安明-进口）”等等。

特别提醒：分子量大小对抗凝血因子的影响巨大。

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抗凝作用的区别

在讲这个之前，大家首先得弄懂什么是抗凝血酶Ⅲ，抗凝血酶III是由肝脏合成的一种抗凝血酶，可与凝血因子Ⅹa结合，也可与凝血因子Ⅱa结合，并抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的凝血作用。

图1. 血液凝固和血块溶解过程及药物对其影响示意图

（1）分子量较大的普通肝素可同时与抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa、凝血因子Ⅱa结合，同时发挥抗凝血因子Ⅹa、Ⅱa作用。

（2）分子量较小的低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合后，可增加抗凝血酶Ⅲ与凝血因子Ⅹa的亲和力，主要发挥抗凝血因子Ⅹa作用。

特别提醒：分子量越小，对凝血因子Xa的选择性越高。

表1. 肝素类药物的常见分类

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药代动力学的区别

（1）普通肝素、低分子肝素均可通过静脉、皮下注射给药，禁止肌肉注射。

普通肝素皮下注射的生物利用度仅约为30%；

低分子肝素皮下注射的生物利用度≥90%。

（2）普通肝素，可被网状内皮细胞系统清除和降解，少量经肾脏排泄；低分子肝素主要经肾脏排泄。因此，肾脏功能不全的患者使用低分子肝素时可能发生药物在体内蓄积，可能导致出血现象。

（3）分子量越小，半衰期越长。

普通肝素的血浆半衰期约为1～2小时，一般在停药后约4～6小时凝血功能恢复正常；

低分子肝素的血浆半衰期约为3～7小时（不同类型的低分子肝素具有不同的半衰期），

一般在停药

后约12～24小时凝血功能恢复正常。

04

临床适应证的区别

普通肝素适用于：血栓形成或者栓塞性疾病（心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等）[2-4]；各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）[5]；也用于血液透析[6]、体外膜肺氧合（ECMO）[7]、体外循环[8]、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。但是普通肝素对患者的抗凝效果差异大，需监测活化部分凝血活酶时间（APTT）及活化凝血时间(ACT)以减少出血并发症；药物半衰期短，需经静脉持续给药以维持抗凝疗效。

由于低分子肝素具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血不良反应少、无需常规抽血监测等优点，目前在临床的应用不断扩大，非常适合住院患者出院带药和门诊患者院外使用。根据药品说明书，其中只有依诺肝素钠适用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、内科VTE预防以及DVT合并PE的治疗。

表2. 不同类型低分子肝素的适应症范围

（注：STEMI：急性ST段抬高型心肌梗死;UA/NSTEMI：不稳定性心绞痛/急性非ST段抬高型心肌梗死;VTE:静脉血栓栓塞;PE:肺栓塞;DVT:深静脉血栓形成）

同时，在不同的适应症中，不同类型低分子肝素的用法用量各有不同，在临床应用中应严格参照药品说明书或高质量的临床循证指南使用，保障患者用药安全有效。

特别提醒：不同的低分子肝素药物因制备工艺、分子量、抗FⅩa/FⅡa效价不同导致其适应症、临床疗效等方面均存在差异，目前指南均不推荐在临床应用中相互替代，以避免增加出血、血栓风险。

05

副作用的区别

普通肝素、低分子肝素均可诱发严重的药物不良反应——肝素相关的血小板减少症（HIT）。肝素诱导的血小板减少症（HIT）有两种类型：1型HIT是单纯血小板计数减少（孤立HIT），与肝素使用的剂量和时间相关，为非免疫反应，减少肝素剂量可改善；2型HIT是血小板计数减少伴血栓形成（HITT），与PF4-肝素复合物（PF4-H）的IgG或IgM抗体形成有关。普通肝素诱发的HIT比低分子肝素多见，但低分子肝素不能用于治疗HIT，因为与肝素-PF4复合物有交叉反应。

因此，一经诊断或者临床高度怀疑（中高度临床可能性）为HIT时，应立即停用肝素类抗凝药物，包括使用肝素冲管，并使用非肝素类抗凝药物替代抗凝。

根据《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》[1]推荐，如果在使用肝素类药物后出现HIT时，建议改用胃肠外抗凝剂——直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、比伐卢定）或凝血因子Xa间接抑制剂（磺达肝癸钠）或口服抗凝剂——新型口服抗凝药（利伐沙班）或维生素K拮抗剂（华法林）（*血小板≥150×109/L或恢复至基线水平时方可换用华法林维持治疗）替代治疗。

表3. 肝素类药物常见不良反应的类型及发生风险

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肝素钙和肝素钠的区别

肝素中含有大量蛋白类物质，这些物质会影响临床用药的稳定性，所以要与Na+或Ca2+结合形成化学性质稳定的肝素钠或肝素钙。普通肝素、低分子肝素，均有钙盐和钠盐两种形式。从药代动力学上来看，钙盐可以被机体直接吸收，而钠盐需要经过Na+-K+、K+-Ca2+交换这两个过程后才被吸收，伴随此过程毛细血管通透性会增加。因此，皮下注射肝素钠时可能更容易出现皮肤瘀斑、血肿、局部疼痛、瘙痒等副作用。总体来说，钙盐较少出现皮肤瘀斑，其它出血症状与钠盐无明显差别。皮下注射时，钙盐的抗凝活性要低于钠盐，但临床效果无差别。

以上观点，不作为医学诊断依据。请勿未经医师评估自行使用低分子肝素！

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经过医师评估后确实需要使用低分子肝素防治血栓性疾病时，一定要谨遵医嘱哦！

用药过程中如有不适，建议立即就诊，切勿耽误病情。

参考文献：

[1] 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(6): 408-417.

[2] 国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.冠心病合理用药指南(第2版)[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2018, 10(6): 1-130.1

[3] 中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)[J]. 中华普通外科杂志, 2017, 32(9): 807-812.

[4] 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(14): 1060-1087.

[5] Iba T,Levy JH, Warkentin TE, et al.Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation.J Thromb Haemost. 2019 Nov; 17(11): 1989-1994.

[6] Ashby D,Borman N,Burton J,et al.Renal Association Clinical Practice Guideline on Haemodialysis. BMC Nephrol. 2019 Oct 17; 20(1): 379.

[7] 中国心胸血管麻醉学会,中华医学会麻醉学分会,中国医师协会麻醉学医师分会,中华医学会呼吸病学分会,中华医学会重症医学分会.不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020版)[J]. 中国循环杂志, 2020, 35(11): 1052-1063.

[7] Shore-Lesserson L,Baker RA,Ferraris V,et al.STS/SCA/AmSECT Clinical Practice Guidelines: Anticoagulation during Cardiopulmonary Bypass.J Extra Corpor Technol. 2018 Mar; 50(1): 5-18.